Metotreksaattia otetaan kerran viikossa tablettina tai pistoksena ihon alle. Lääkäri aloittaa hoidon pienellä annoksella, jota sitten nostetaan vähitellen, kunnes löytyy matalin tehokas annos. Hoidon vaikutuksia seurataan myös säännöllisillä verikokeilla.
Koska metotreksaatti voi vaikuttaa maksan toimintaan, hoidon aikana ei pidä juoda alkoholia. Metotreksaatti voi myös kohottaa infektioriskiä tai tiettyjen syöpien, kuten lymfooman riskiä.